只用异环磷酰胺单药的病人，剂量限制性毒性是骨髓抑制和尿毒性。剂量分次应用，大量摄入水，并用保护剂如美司钠，能显著减少出血性膀胱炎并发血尿，特别是肉眼可见血尿的发生率。每日剂量1.2g/m²，连用5日，如发生白细胞减少，通常是轻度至中度的。其他显著的副作用有脱发、恶心、呕吐和中枢神经系统毒性。
根据2070例病人在30处单药研究中发表文献统计，各种不良反应的发生率见下表：

不良反应	发生率（%）	不良反应	发生率（%）
脱发	83	凝血病	＜1
恶心、呕吐	58	便秘	＜1
血尿	46	皮炎	＜1
肉眼可见之血尿	12	腹泻	＜1
中枢神经系统毒性	12	疲乏	＜1
感染	8	高血压	＜1
肾损害	6	低血压	＜1
肝功能障碍	3	身体不适	＜1
静脉炎	2	多发性神经病	＜1
发热	1	肺部症状	＜1
过敏反应	＜1	流涎	＜1
厌食	＜1	口炎	＜1
心脏毒性	＜1	——	——

1、血液学毒性：骨髓抑制是剂量相关和限制剂量的毒性。主要是白细胞减少，其次是血小板减少。每日单用异环磷酰胺1.2g/m²，连用5日的病人有50%可出现白细胞数低于3000/μl。在此剂量下大约20%的病人发生血小板减少（＜100000/μl）。如用较高的剂量，几乎都有白细胞减少。总剂量10～20g/m²疗程，有一半病人的白细胞低于1000/μl，8%的病人血小板低于50000/μl。骨髓抑制通常是可逆的，每3～4周可再给予治疗。当异环磷酰胺与其他骨髓抑制药合用时，必须调整剂量。发生严重骨髓抑制的病人可能增加感染的危险。
2、消化系统；接受本药治疗病人的58%发生恶心和呕吐，通常可用标准的止吐疗法控制。其他胃肠副作用有厌食、腹泻，有些病例发生便秘。
3、泌尿系统：尿道毒性有出血性膀胱炎，尿痛，尿频和其他膀胱刺激症状。用本药治疗病人的6%至92%发生血尿。通过大量摄入水，剂量分次给予和保护剂如美司钠的应用，可显著减少血尿的发生率和严重度。每日剂量1.2g/m²，连用5日，未用保护剂的病人，约有一半出现显微镜检查的血尿，大约8%患者有肉眼可见的血尿。
单用异环磷酰胺治疗病人的6%发生肾毒性。临床指征为血尿素氮（BUN）或血清肌酐的升高，或肌酐清除率的降低，通常是暂时的。这些可能与肾小管的损伤有关。有报告1例偶发的肾小管酸中毒进展至慢性肾衰竭，在极少的情况下也发生蛋白尿和酸中毒。有一项研究，本药应用剂量每日2～2.5g/m²，共4日，31%的病人发生代谢性酸中毒。也报告有肾小管酸中毒，Fanconi综合症和肾病性佝偻病。因此建议密切监测血清和尿化学，包括磷、钾、碱性磷酸酶和其他适宜的化验检查。应采用适当的代替疗法。
4、中枢神经系统：接受本药治疗病人的12%，出现中枢神经系统副作用。最常见的有嗜睡、精神错乱、抑郁性精神病和幻觉。其他少见的症状有眩晕、定向力丧失和脑神经功能障碍。偶尔报告有癫痫发作和致死性昏迷。肾功能改变的病人中枢神经系统毒性的发生频率较高。
5、其他：用异环磷酰胺单药治疗的病人，约有83%发生脱发。合并用药时其发生率可达100%，取决于化疗方案中的其他药物。3%的病人出现肝脏酶和（或）胆红素的升高。其他少见副作用有：静脉炎、肺的症状，不明原因发热、过敏反应、口腔炎、心脏毒性和多神经病。
长期用药可产生免疫抑制、垂体功能低下、不育症和继发性肿瘤。