患者在接受环磷酰胺治疗时，随剂量的大小及个体差异，可能发生下列的不良反应，大部分为可逆的不良反应。
血液骨髓象
因输注剂量的大小，会有不同程度的骨髓抑制，如白细胞、血小板计数下降和贫血，白细胞计数下降可伴或不伴有发热，患者可以继发感染的危险（有时会威胁生命）发生；血小板计数下降可能导致出血倾向。白细胞和血小板下降的低谷常在治疗的1-2周，并在开始治疗后3-4周时恢复。在起初的几个化疗周期时，一般不导致贫血。较严重的骨髓抑制往往发生在那些以往接受过化疗和/或放疗或/和肾功能损害严重的患者。与其他对骨髓抑制的药物联用，需适当调整剂量。在治疗开始根据血细胞计数和血象下降低谷时的剂量调整请参考相关的表格。
胃肠道
胃肠道反应：恶心及呕吐常为剂量相关的不良反应。50%患者有程度不同的中到重度胃肠道反应。厌食、腹泻、便秘、胃粘膜损伤，从轻微的胃炎到胃溃疡，相对较少见。偶有发生出血性结肠炎。
肾和泌尿道
环磷酰胺通过肾脏排泄，在泌尿系统特别是膀胱，其代谢产物可导致不良反应。出血性膀胱炎，镜下血尿和肉眼血尿是环磷酰胺最常见与剂量相关的不良反应，有时不得不终止治疗。起初会发生非细菌性膀胱炎，然后可能伴随感染性膀胱炎。也偶有报告出血性膀胱炎导致死亡。膀胱的水肿、下尿道的出血、间质性炎症伴纤维化和膀胱纤维化倾向也偶有被观察到。
肾功能损害（特别是有肾功能不全病史的患者）偶在大剂量输注后发生。
注意
合并使用美司钠可明显地降低环磷酰胺产生泌尿道毒副作用的严重性和发生频率。
生殖系统
环磷酰胺基因烷化结构的活性功能，推测可能导致不可逆的精子生成障碍，导致精子缺乏或持续性精子减少；排卵异常，偶见不可逆的排卵失调，伴有闭经，雌激素下降及相关症候群。
肝脏
偶有报告肝功能失调。相应的实验室肝功能指标上升（SGOT、SGPT、γ-GT、ALP、胆红素）。在大剂量环磷酰胺合并使用白消安或全身放疗的骨髓移植病人中，约15-50%可持续静脉闭塞症（VOD）。在单独接受大剂量环磷酰胺治疗的再生障碍性贫血患者中很少见。静脉闭塞症主要发生在骨髓移植1-3周，以体重突增、肝肿大、腹水、高胆红素血症为主要特征，有时会发生肝性脑病。
促使VOD发生的已知危险因素有肝功能失调，肝细胞毒药物伴大剂量持续化疗，特别是应用含烷化结构的白消安的预处理。
心血管和呼吸系统
某些患者有偶发的局限性肺炎、间质性肺炎并可演变成慢性肺间质纤维化。有报道细胞抑制药物可诱发继发性心肌病，表现为心律不齐，心电图变化和左室射血分数的改变（如心肌梗塞）特别在大剂量的环磷酰胺输注（120-240mg/kg体重）更为显著。值得注意的是，有临床证明说明在接受心脏附近放疗和伴有蒽环类抗生素或戊糖苷辅助治疗的患者能增加环磷酰胺对心脏的毒性。基于这个原因，须对有心血管疾病患史的患者进行水、电解质平衡临测，并进行密切观察。
继发性肿瘤
总体来看，细胞毒性药物治疗，包括环磷酰胺化疗都有引发继发性肿瘤的风险，包括先兆症状和后遗症。继发尿道肿瘤的风险和骨髓增生异常发展成急性白血病的风险相对较高。动物实验表明，适当地使用美司钠能显著减少膀胱肿瘤的发生率。
其他不良反应
最常见为脱发，总的来说是可逆的，手掌、指甲脚掌的色素沉积也有报告。
下列不良反应也有偶发：
*SIADH(抗利尿激素分泌异常综合征，Scheartz-Bartter综合征)伴有低钠血症和水潴留。
*皮肤粘膜炎症。
*某些偶见的症例有超敏反应伴发热并发展成休克。
*短暂性视力模糊和头晕。
*偶发的急性胰腺炎。
*更偶见的严重反应（＜0.01%）如Stevens-Bartter综合征、中毒性表皮剥脱症。
注意：另外象血栓、DIC（弥散性血管内凝血）或溶血性尿毒症（HUS）等并发症也可能由原发疾病引发，但在化疗中包括环磷酰胺会增加其分生频率。
需及时服用抗呕吐药物和注意口腔卫生等。在治疗期间经常做常规血细胞计数，在起始化疗时5-7天常规监测。当白细胞＜3000/mm³，每2天要监测一次，若可能，每天一次；长期化疗的患者，每2周进行监测。并应对尿液沉淀物进行镜检监测红细胞。