本品和/或其他剂型的双氯芬酸存在以下的相互作用。
观察到的相互作用
强效CYP2C9抑制剂：应谨慎注意双氯芬酸和强效CYP2C9抑制剂(如伏立康唑)的联合处方。由于强效CYP2C9抑制剂对双氯芬酸代谢的抑制作用，可能引起双氯芬酸血浆浓度峰值及暴露量的显著升高。
锂制剂：与锂剂同时使用时双氯芬酸可提高血浆锂剂浓度。应当检测血浆锂剂水平。
地高辛：与地高辛同时使用时双氯芬酸可提高血浆地高辛浓度。应当检测血浆地高辛水平。
利尿剂和抗高血压药物：与其它非甾体类抗炎药一样，双氯芬酸与利尿剂和抗高血压药物(如β-受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂)联合使用时，抗高血压效果可能会降低。因此联合使用时，应当谨慎给药，并定期检查病人血压，尤其是老年病人。患者应予以充分的补水，并且考虑初始联合治疗开始后对肾功能进行监测并且在此后定期检查，尤其对联合使用利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂的患者应进行上述处置，因为以上两种药物可增加肾毒性发生的风险性(见注意事项)。与呋塞米同用时，后者的排钠和降压作用减弱。
环孢菌素：双氯芬酸，与其他非甾体类抗炎药一样，由于对肾脏前列腺素的影响，可能会增加环孢菌素的肾毒性。因此对接受环孢菌素治疗的患者的使用量应低于非使用者。
已知引起高血钾症的药物：与保钾利尿剂，环孢素，他克莫司或甲氧苄氨嘧啶合并使用可能出现血清钾水平升高，因此应经常监测血清钾水平(见注意事项)。
喹喏酮类抗生素：有个例报道，喹喏酮类抗生素与非甾体类抗炎药合用可能产生惊厥。
预期的相互作用
其他非甾体类抗炎药及皮质激素：双氯芬酸与其他非甾体类抗炎药或皮质激素联合使用时，可能增加胃肠道不良反应的频率。(见注意事项)。
抗凝剂及抗血小板药物：在联合用药时有可能增加出血风险，因此使用时需小心(见注意事项)。虽然临床研究没有发现双氯芬酸对抗凝药物作用有影响，但有个别报道指出，当双氯芬酸与抗凝药物合用时，可增加出血危险性。因此，应该密切监护这类患者。
选择性5羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)：与非甾体类抗炎药(包括双氯芬酸)合用可能增加胃肠道出血危险性(见注意事项)。
抗糖尿病药物：临床研究已表明：双氯芬酸可以与口服降糖药合用而不影响它们的临床疗效。然而，有个案病例报告，在使用双氯芬酸期间，由于低血糖和高血糖反应，需调整口服降糖药的剂量。因此作为联合用药的预防措施，有必要监测血糖水平。
苯妥英：当本品与苯妥英合用时，由于苯妥英的暴露量可能会升高，因此建议监控苯妥英的血浆浓度。
氨甲喋呤：用氨甲喋呤治疗前后24小时内，应慎用非甾体类抗炎药(包括双氯芬酸)，因为氨甲喋呤的血药浓度可能被提高，其毒性也可能增加。
饮酒或与某些非甾体抗炎药合并用药时，可能会增加副作用的发生率，并有致溃疡的危险。长期与对乙酰氨基酚同用时可增加对肾脏的毒副作用。
与维拉帕米、硝苯啶同用时，本品的血药浓度增高。
丙磺舒可降低本品的排泄，增加血药浓度，从而增加毒性，故同用时宜减少本品剂量。