磺脲类的低血糖反应可由某些药物触发。这些药物包括非甾体类抗炎药和其他蛋白结合率很高的药物，如水杨酸盐、磺脲、氯霉素、香豆素、丙磺舒、单胺氧化酶抑制剂、β-肾上腺素受体阻滞剂。当这些药物与格列美脲合用时，应密切观察患者的低血糖情况；当接受格列美脲治疗患者不用上述药物时，应密切观察患者的血糖失控。
某些导致低血糖的药物可导致血糖失控，这些药物包括噻嗪类和其它利尿剂、皮质类固醇、酚噻嗪、甲状腺制剂、雌激素、口服避孕药、苯妥英类、烟酸、拟交感神经药和异胭肼，当这些药物与格列美脲合用时，应密切观察血糖失控的症状，当这些药物从接受格列美脲治疗的患者撤退时，应密切观察低血糖情况。
阿司匹林(1g一天三次)和格列美脲联合应用可导致格列美脲平均AUC降低34%。因此，平均CL/f升高34%，平均Cmax降低4%。血糖和血清C肽水平不受影响，也未见低血糖症状出现。临床试验的综合资料没有证据显示当阿司匹林和其他水杨酸盐联合使用时，会产生临床上有害的相互作用。
单剂量口服4mg格列美脲无论和西米替丁(800mg一天一次)还是和雷尼替丁(150mg一天二次)联用，对格列美脲的吸收和代谢都无显著影响，其低血糖症状无差异。临床试验的综合资料没有证据显示和H2受体拮抗剂联合使用会产生临床上有害的相互作用。
心得安(40mg一天三次)和格列美脲的联合使用，会显著提高格列美脲的Cmax、AUC和T1/2，分别达到23%、22%和15%，降低CL/f达18%，然而，尿中M1和M2回收率无变化。在健康人接受心得安和安慰剂，对于格列美脲的药效学反应几乎一样。2型糖尿病患者的临床试验综合资料没有证据显示和β-受体阻滞剂联合使用会产生临床上的有害相互作用。然而，如果应用β-受体阻滞剂时应告诉患者有发生低血糖的可能。
格列美脲(4mg一天一次)和单剂量(25mg)消旋华法林联合使用，对于健康人不改变右旋和左旋华法林对映体的药代动力学特征。据观察华法林的血清蛋白结合率没有变化。格列美脲的治疗会产生轻微的但统计学上有显著意义的华法林药效学反应的降低。凝血酶原时间(PT)曲线下平均面积和最大凝血酶原时间(PT)值降低在格列美脲治疗中非常小(分别为3.3%和9.9%)无临床意义。
正常人服用2mg格列美脲对于血糖、胰岛素、C肽和血浆胰高糖素的反应在联合应用雷米普利(一种ACE抑制剂)5mg一天一次时不受影响，未见低血糖症状2型糖尿病患者的临床试验综合资料未有证据显示与ACEI的联合应用会产生临床有害的药物相互作用。
口服咪康唑和口服降糖药之间可导致严重低血糖。通过静脉注射，局部、阴道给药的咪康唑是否也会发生此现象仍不清楚。由细胞色素P450IIC9代谢的药物包括苯妥英、双氯灭痛、布洛芬、萘普生、甲灭酸等其他药物和格列美脲有潜在的药物相互作用。
尽管未进行特殊的相互作用研究，临床试验综合资料无证据显示与钙通道阻滞剂、雌激素、非甾体抗炎药、磺酰脲类和甲状腺素联合使用会产生临床有害的药物相互作用。