本品主要引起胃肠道不良反应，其与药物阻止摄入脂肪吸收的药理作用机理有关。常见不良反应为油性斑点粪便、带便性胃肠排气、大便紧急感、脂(油)性粪便、脂肪泻、大便次数增多和大便失禁。
临床研究不良反应：
奥利司他胶囊在国外进行了7项随机双盲、安慰剂对照临床试验，服用第一年和第二年的数据显示，最常见的不良反应主要是胃肠道症状(常见不良反应定义为发生率≥5%且奥利司他胶囊0.12g组发生率至少是安慰剂组的两倍)。
奥利司他胶囊常见的不良反应
| 不良事件 | 第一年 | 第二年 |
| 奥利司他组%(1913例) | 安慰剂组%(1466例) | 奥利司他组%(613例) | 安慰剂组%(524例) |
| 油性斑点 | 26.6 | 1.3 | 4.4 | 0.2 |
| 带便性胃肠排气 | 23.9 | 1.4 | 2.1 | 0.2 |
| 大便紧急感 | 22.1 | 6.7 | 2.8 | 1.7 |
| 脂(油)性大便 | 20.0 | 2.9 | 5.5 | 0.6 |
| 脂肪泻 | 11.9 | 0.8 | 2.3 | 0.2 |
| 排便增加 | 10.8 | 4.1 | 2.6 | 0.8 |
| 大便失禁 | 7.7 | 0.9 | 1.8 | 0.2 |
这些胃肠道不良反应通常是轻度和一过性的，常在治疗早期(前3个月)出现，大部分病人在治疗第二年即显著降低。约50%的胃肠不良反应持续1周，多数不会超过4周。但个别病例也会超过6个月或更长。
随膳食中脂肪成份增加，上述不良反应发生率也相应增高。患者应被告知发生胃肠道反应的可能性，以及应如何妥善处理，诸如改善膳食结构，尤其是脂肪含量的控制。低脂膳食可减少发生胃肠道不良反应的可能性，这有助于患者自行检测和调整脂肪摄入量。
上述试验还观察到属非常见不良反应范畴，但发生频率≥2%且在奥利司他胶囊0.12g组发生频率高于安慰剂组的其他不良反应，如：腹痛/不适、恶心、感染性腹泻、直肠部位疼痛/不适、牙病、牙龈病、呕吐、流感、上/下呼吸道感感染、耳鼻及咽喉症状、背痛、下肢疼痛、关节炎、肌痛、关节紊乱病、肌腱炎、头痛、头晕眼花、疲劳、睡眠障碍、皮疹、皮肤干燥、月经失调、阴道炎、尿路感染、精神焦虑、消沉、耳炎、足部水肿等。
上市后不良反应：
偶有对奥利司他发生过敏反应的报道。主要的临床表现为瘙痒、皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、支气管痉挛和过敏反应。极少出现大疱疹。
患者联合服用奥利司他和抗凝血剂时，会产生凝血酶减少，国际通用出凝血时间正常值比值INR(International Normalized Ratio)增加及抗凝血剂治疗失衡而导致血凝参数改变。
曾有报道在奥利司他与左旋甲状腺素合并使用时发生甲状腺功能低下(甲状腺功能减退症)。
有少数病例报道出现氨基转移酶升高、碱性磷酸酶升高和重度肝炎等潜在严重不良反应。有极少数病例报道服用奥利司他治疗期间出现严重肝损伤，伴有肝细胞坏死或急性肝功能衰竭，其中有些病例导致肝移植或死亡。
有报道称服用奥利司他可引起胰腺炎。但在胰腺炎和肥胖治疗之间的因果关系或病理生理机制还不明确。
临床研究发现，肥胖型糖尿病患者还出现了低血糖和腹胀等不良反应。
奥利司他和环孢菌素药物相互作用研究的初步结果表明，同时服用奥利司他会减小环孢菌素的血药浓度。
