已知一些药物会影响糖代谢。因此医生应考虑可能的药物相互作用。
体外研究表明瑞格列奈由细胞色素酶P450中的2 C 8酶和3A4酶代谢。
在健康受试者中开展的临床研究数据表明，CYP2C8在瑞格列奈的代谢过程中起主要作用，而CYP3A4强抑制剂的作用有限，但如果CYP2C8的作用受到抑制，CYP3A4的影响会相对增强。因此瑞格列奈的代谢和清除可能会由于细胞色素酶P450的已知或诱导作用而发生改变。因此，与瑞格列奈同时使用CYP2C8和CYP3A4抑制剂时应格外谨慎。
一项在健康志愿者中开展的药物相互作用研究表明，CYP2C8抑制剂吉非贝齐(每日两次，每次600mg)与瑞格列奈（单剂最0.25mg)同服，可是健康志愿者血液中瑞格列奈AUC增加8.1倍，Cmax增加2.4倍，清除半衰期(t_1/2)从1.3小时延长到3.7小时。这可能导致瑞格列奈降糖作用增强及作用时间延长。
因此，应避免将吉非贝齐与瑞格列奈合用。如果必须合用，应严密监测患者的血糖水平，因为二昔合用时可能需要减少瑞格列奈的用药剂量。在同一研究中，瑞格列奈与吉非贝齐和CYP3A4抑制剂伊曲康唑合用显示出更强的降糖作用，瑞格列奈AUC增加19.4倍，半衰期从1.3小时延长到6.1小时。
甲氧苄啶(每日两次，每次160mg)是一种弱CYP2C8抑制剂，与瑞格列奈(单剂0.25mg)同服，可使瑞格列奈AUC，Cmax和生物半衰期有轻微的增加(分别为1.6倍1.4倍和1.2倍)，血糖水平增加无明显的统计学差异。这些缺少药效学结果的数据系根据瑞格列奈低剂量治疗获得。由于尚无瑞格列奈剂量高于0.25mg与甲氧苄啶剂量高于320rug的合用安全性数据，因此应避免将瑞格列奈与甲氧苄氨嘧啶合用。如果必须合用.应严密监测患者的血糖水平，并进行严密的临床监测。
利福平是一种CYP3A4强诱导剂，也是CYP2C8诱导剂，在瑞格列奈的代谢过程中同时起诱导和抑制作用。使用利福平（600mg)先期治疗7天，然后与瑞格列奈(单剂4mg)在第7天时合用，AUC降低了50％（这是诱导和抑制作用的共同结果)。在最后一次服用利福平24小时后服用瑞格列奈，瑞格列奈的AUC降低了80％(单独诱导作用)。
利福平与瑞格列奈合用可能会降低瑞格列奈的用药剂量，应严密监测患者在开始使用利福平(快速抑制)。增加剂量（混合抑制和诱导)和停用利福平(单独诱导)以及停用利福平约1周后，其诱导作用消失时的血糖水平，并根据血糖水平调节瑞格列奈的使用剂量。
克拉霉素是一种CYP3A4强抑制剂，以每日两次，每次250mg剂量与瑞格列奈(单剂0.25mg)同服，可使瑞格列奈的暴露量有微弱的增加(AUC增加1.4倍，C_max增加1.7倍)，血清胰岛素AUC平均增值增加1.5倍(C_max增加1.6倍)。
眼用瑞格列奈(单次给药4mg)的同时服用CYP3A4强抑制剂酮康唑(每日200mg)，可在一定范围内增加瑞格列奈的暴露量(AUC增加1.2倍，C_max增加1.6储)，血糖变化低于8％。
瑞格列奈与西米替丁、硝苯地平或辛伐他汀合用，所有CYP3A4作用底物均未显著改变瑞格列奈的药代动力学参数。
在健康志愿者中进行的药物相互作用研究发现，瑞格列奈对地高辛、茶碱和法华林的药代动力学特性无影响。因此在与瑞格列奈联合使用时，无需调整这些药物的剂量。
在健康志愿者中开展的一项药代动力学研究表明，合用口服避孕药(乙炔雌二醇，左炔诺孕酮)虽然会缩短瑞格列奈的达峰时间，但不会改变瑞格列奈的总生物利用度至相关临床范围。瑞格列奈对左炔诺孕酮的生物利用度没有具临床意义的影响，但不能排除对乙炔雌二醇的生物利用度的影响。
下列药物可能增强和/或延长瑞格列奈的降血糖作用：
吉非贝齐，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，甲氧苄啶，其他类型抗搪尿病药物，单胺氧化酶抑制剂(MAO)，非选择性β受体阻滞剂，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、酒精以及促合成代谢的激素。
下列药物可能减弱瑞格列奈的降血糖作用：
口服避孕药，利福平，苯巴比妥和卡马西平，噻嗪类药物，皮质激素，达那唑，甲状腺激素，奥曲肽和拟交感神经药。
β受体阻滞剂会掩盖低血糖症状。当接受瑞格列奈治疗的患者使用或停止使用这些药物时，应密切监测患者血糖的变化。