目前仅在成年患者中进行了相互作用研究。
高钾血症相关的风险：
某些药品或治疗可能促进高钾血症：钾盐、保钾利尿剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、非甾体类抗炎药、(低分子量或普通)肝素、环孢菌素、他克莫司和甲氧苄氨嘧啶。
高钾血症的发病可能取决于是否有相关因素。
当上述药品与美洛昔康合用时，该风险增加。
药效学相互作用：
其他非甾体类抗炎药和乙酰水杨酸：
不推荐美洛昔康与其他非甾体类抗炎药、乙酰水杨酸(单次剂量≥500mg或每日总剂量≥3g)合用。
皮质类固醇(如糖皮质激素)：
由于出血或胃肠道溃疡风险增加，美洛昔康与皮质类固醇合用时应谨慎。
抗凝剂或肝素：
通过抑制血小板功能和破坏胃十二指肠粘膜，大大增加出血风险。非甾体类抗炎药可能会增强抗凝剂的作用，如华法林(见【注意事项】)。不推荐在老年病学中或按治愈量同时使用非甾体类抗炎药和抗凝剂或肝素(见【注意事项】)。
对于使用肝素的其余情况(如预防剂量)，由于出血风险增加，需要谨慎使用。
如果无法避免合用，则需要仔细监测INR。
溶栓剂和抗血小板药物：
通过抑制血小板功能和破坏胃十二指肠粘膜，会增加出血风险。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)：
增加胃肠道出血的风险。
利尿剂、ACE抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：
非甾体类抗炎药可能会降低利尿剂和其他降压药的作用。对于一些肾功能受损的患者(如肾功能受损的脱水患者或老年患者)，ACE抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和抑制环氧化酶的制剂合用可能导致肾功能进一步恶化，包括可能的急性肾衰竭，这种情况通常是可逆的。因此，合用时应特别谨慎，尤其是对于老年患者。在合并治疗开始后，应对患者充分补水和定期监测肾功能(见【注意事项】)。
其他降压药(如β受体阻滞剂)：
至于后者，β受体阻滞剂的降压作用会降低(由于前列腺素与血管舒张作用受到抑制)。
钙调磷酸酶抑制剂(如环孢素、他克莫司)：
通过肾前列腺素介导的作用，非甾体类抗炎药可能会增加钙调磷酸酶抑制剂的肾毒性。在合用期间要测定肾功能。建议仔细监测肾功能，尤其是老年患者。
地拉罗司：
美洛昔康与地拉罗司合用可能会增加胃肠道不良反应的风险。当这些药品合用时，应该小心谨慎。
药代动力学的相互作用：美洛昔康对其他药物的药代动力学的影响
锂：
据报道，非甾体类抗炎药可增加血液中锂的浓度(通过减少肾脏对锂的排泄)，可能会达到产生毒性的浓度。不推荐锂剂与非甾体类抗炎药合用(见【注意事项】)。如果需要合用，应在开始、调整和停止美洛昔康治疗时仔细监测血浆锂浓度。
甲氨蝶呤：
非甾体类抗炎药可以减少甲氨蝶呤从肾小管分泌，从而增加甲氨蝶呤的血浆浓度。因此，对于接受较高剂量甲氨蝶呤(大于15mg/周)的患者，不推荐同时使用非甾体类抗炎药(见【注意事项】)。
对于接受较低剂量甲氨蝶呤的患者，也应考虑非甾体类抗炎药和甲氨蝶呤之间相互作用的风险，特别是对于肾功能不全的患者。如果需要合用，应监测血细胞计数和肾功能。在非甾体类抗炎药和甲氨蝶呤合用的3天内应特别注意，甲氨蝶呤的血浆浓度可能会升高并引起毒性增加。
虽然甲氨蝶呤(15mg/周)的药代动力学没有受到美洛昔康联合用药的相应影响，但应考虑到与非甾体类抗炎药联合治疗会放大甲氨蝶呤的血液毒性(见上文)。
培美曲塞：
对于轻度至中度肾功能不全(肌酐清除率为45-79ml/min)的患者，如果同时使用美洛昔康与培美曲塞，应在培美曲塞给药之前5天、给药当天和给药后2天停用美洛昔康。如果需要美洛昔康与培美曲塞合用，应密切监测患者，特别是骨髓抑制和胃肠道不良反应。对于重度肾功能不全(肌酐清除率低于45ml/min)的患者，不推荐美洛昔康与培美曲塞合用。
对于肾功能正常(肌酐清除率≥80ml/min)的患者，15mg剂量的美洛昔康可能降低培美曲塞的消除，从而增加培美曲塞的不良事件发生。因此，当15mg美洛昔康与培美曲塞合用治疗肾功能正常(肌酐清除率≥80ml/min)的患者时应小心谨慎。
药代动力学相互作用：其他药物对美洛昔康的药代动力学的影响
消胆胺：
通过影响肝肠循环，消胆胺加速美洛昔康的消除，使得美洛昔康的清除率增加50%，半衰期下降为13±3小时。这种相互作用具有临床显著性。同时使用抗酸药、西咪替丁和地高辛时没有观察到临床上相关的药代动力学药物相互作用。