欣迪金替莫唑胺胶囊
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功能治疗

—新诊断的多形性胶质母细胞瘤,开始先与放疗联合治疗,随后作为辅助治疗。
—常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤。

主要成分

主要组成成份:替莫唑胺

注意事项

  • 同时服用雷尼替丁或食物对替莫唑胺胶囊吸收程度的影响无临床意义。同时服用地塞米松、丙氯拉嗪、苯妥英、卡马西平、昂丹司琼、H2受体拮抗剂或苯巴比妥等,不影响替莫唑胺的清除。同时服用丙戊酸,替莫唑胺清除率轻度降低(有统计学意义)。
    替莫唑胺胶囊与其他可导致骨髓抑制的药物联合应用时,骨髓抑制可能加重。
  • 以下内容主要来自国外同品种临床研究。
    新诊断的多形性胶质母细胞瘤
    表4是新诊断为多形性胶质母细胞瘤患者在同步化疗期间和辅助治疗期的治疗出现的不良事件(在临床试验中并未判断因果关系)。
    表4 本品和放疗:同步和辅助治疗期间的治疗出现的事件
    极常见(>1/10)、常见(>1/100,<1/10)、不常见(>1/1,000,<1/100)CIOMX Ⅲ
    全身系统 TMZ+放疗
    n=288*
    TMZ辅助治疗
    n=224
    感染
    常见:

    不常见:

    口腔念珠菌病,单纯疱疹,感染,咽炎,伤口感染

    口腔念珠菌病,感染

    单纯疱疹,带状疱疹,流感样症状
    血液和淋巴系统
    常见:

    不常见:

    白细胞减少,淋巴细胞减少,中性白细胞减少,血小板减少
    贫血,发热性中性白细胞减少

    贫血,发热性中性白细胞减少,白细胞减少,血小板减少
    淋巴细胞减少,瘀斑
    内分泌
    不常见:

    类库兴氏综合征

    类库兴氏综合征
    代谢和营养
    极常见:

    常见:

    不常见:

    食欲减退

    高血糖,体重降低

    低血钾,碱性磷酸酶增加,体重增加

    食欲减退

    体重降低

    高血糖,体重增加
    精神
    常见:

    不常见:

    焦虑,情绪不稳定,失眠

    激越,情感淡漠,行为异常,抑郁,幻觉

    焦虑,抑郁,情绪不稳定,失眠
    幻觉,健忘
    神经系统
    极常见:

    常见:





    不常见:

    头痛

    头晕,失语,平衡障碍,不能集中,意识模糊,意识减低,惊厥,记忆缺陷,神经病,瞌睡,言语障碍,震颤



    共济失调,认知障碍,言语困难,锥体外疾病,步态异常,轻偏瘫,感觉过敏,感觉减退,神经病(NOS),周围神经病,癫痫持续状态

    头痛,惊厥

    头晕,失语,平衡障碍,不能集中,意识模糊,言语障碍,轻偏瘫,记忆缺陷,神经病(NOS),神经病,周围神经病
    感觉异常,瞌睡,震颤

    共济失调,协调异常,步态异常,偏瘫,感觉过敏,感觉障碍

    常见:

    不常见:

    视力模糊

    眼痛,偏盲,视觉障碍,视力降低,视野缺损

    视力模糊,复视,视野缺损

    眼痛,眼干,视力降低
    耳和迷路
    常见:

    不常见:

    听力损害

    耳痛,听觉过敏,耳鸣,中耳炎

    听力损害,耳鸣

    耳聋,耳痛,眩晕
    心脏
    不常见:

    心悸
     
    血管
    常见:

    不常见:

    浮肿,下肢浮肿,出血

    高血压,脑出血

    下肢浮肿,出血,深静脉血栓形成
    浮肿,周围性浮肿,肺栓塞
    呼吸、胸和纵隔
    常见:

    不常见:

    咳嗽,呼吸困难

    肺炎,上呼吸道感染,鼻充血

    咳嗽,呼吸困难

    肺炎,鼻窦炎,上呼吸道感染,支气管炎
    胃肠道
    极常见:

    常见:

    不常见:

    便秘,恶心,呕吐

    腹痛,腹泻,消化不良,吞咽困难,口腔炎

    便秘,恶心,呕吐

    腹泻,消化不良,吞咽困难,口干,口腔炎
    腹胀,大便失禁,胃肠道疾病(NOS),胃肠炎,痔疮
    皮肤和皮下组织
    极常见:

    常见:

    不常见:

    脱发,皮疹

    皮炎,皮肤干燥,红斑,瘙痒

    光敏反应,异常色素沉着,皮肤脱落

    脱发,皮疹

    皮肤干燥,瘙痒

    红斑,异常色素沉着,出汗增加
    肌肉骨骼和结缔组织
    常见:

    不常见:

    关节痛,肌无力

    背痛,肌肉骨骼疼痛,肌痛,肌病

    关节痛,肌肉骨骼疼痛,肌痛,肌无力
    背痛,肌病
    肾和泌尿系统
    常见:

    不常见:

    尿频,尿失禁

    尿失禁

    排尿困难
    生殖系统和乳腺
    不常见:

    阳痿

    闭经,乳房痛,月经过多,阴道出血,阴道炎
    全身和给药部位
    极常见:

    常见:

    不常见:

    疲乏

    发热、疼痛、过敏反应,放射损伤,面部浮肿,味觉异常
    潮红,热潮红,无力,情况恶化,僵直,舌变色,嗅觉倒错,口渴

    疲乏

    发热、疼痛、过敏反应,放射损伤,味觉异常
    无力,情况恶化,疼痛、僵直,牙病,面部浮肿,味觉异常
    检查
    常见:

    不常见:

    SGPT升高

    γ-谷氨酰转移酶升高,肝酶升高,SGOT升高

    SGPT升高
    *一例随机分配在放疗组的患者接受了本品+放疗
    实验室结果:观察到骨髓抑制(中性白细胞减少和血小板减少),这是大多数细胞毒药物(包括本品)的剂量限制性毒性。同步化疗期和辅助治疗期中都发生实验室异常和不良事件。8%患者出现3级或4级中性白细胞异常(包括中性白细胞减少)事件;接受本品治疗患者中有14%出现3级或4级血小板异常(包括血小板减少)事件。
    胶质瘤复发或进展的成人患者
    临床试验中,最多发生的不良反应是胃肠道功能紊乱,特别是恶心(43%)和呕吐(36%);一般为1级或2级(轻中度),具有自限性,或标准止吐药易于控制。重度恶心和呕吐发生率为4%。
    其他经常报告的不良反应事件包括疲乏(22%)、便秘(17%)和头痛(14%)。还报告食欲减退(11%)、腹泻(8%),皮疹、发热、无力和瞌睡发生率各为6%。不常见的(2%-5%)不良事件按发生率的递减次序为腹痛、疼痛、头晕、体重下降、不适、呼吸困难、脱发、僵直、瘙痒、消化不良、味觉异常,感觉异常和瘀斑。
    实验室结果:胶质瘤患者的3级或4级血小板减少和中性白细胞减少的发生率分别为19%和17%。有8%和4%胶质瘤患者因此而住院和/或停止本品治疗。骨髓抑制是可以预见的(一般在开始几个周期的第21-28天),通常在1-2周内迅速恢复。未发现有累积的骨髓抑制。还报告全血细胞减少、白细胞减少和贫血;淋巴细胞减少也很常见。
    对临床试验中药代动力学人群进行的分析显示,达到中性粒细胞最低值的人数,女性101例,男性169例;血小板达到最低值人数,女性110例,男性174例。治疗的第一周期4级不良反应发生率女性高于男性,其中中性粒细胞减少(ANC<500cells/µL)女性12%,男性5%;血小板减少(<20,000cells/µL)女性9%,男性3%。在一组400例复发性神经胶质瘤受试者的数据中,治疗的第一周期的4级中性粒细胞减少的发生率,女性与男性分别为8%和4%;而4级血小板减少的发生率则分别为8%和3%。在另一有288例受试者参加的、新近诊断的多行性成胶质细胞瘤试验中,治疗第一周期的4级中性粒细胞减少发生率,女性与男性分别为3%和0%;4级血小板减少的发生率则分别为1%和0%。本品很少有机会性感染病例的报告,包括卡氏肺囊虫性肺炎。极少报告过多形性红斑、中毒性表皮坏死、斯-约二氏综合症和变态反应(包括过敏反应)病例。曾经报告过间质性肺炎的罕见病例。在接受本品治疗患者中报告过骨髓增生异常综合征(MDS)和继发的恶性疾病(包括髓细胞性白血病)的罕见病例。可导致再生障碍性贫血的全血细胞减少的报告很罕见。
  • 新诊断的多形性胶质母细胞瘤的成人患者:
    同步放化疗期
    口服,每日剂量为75mg/m2,共42天,同时接受放疗(60Gy 分30次);随后接受6个周期的本品辅助治疗。根据患者耐受程度可暂停用药,但无需降低剂量。同步放化疗期如果符合以下条件:绝对白细胞计数≥1.5×109/L,血小板计数≥100×109/L,普通毒性标准(CTC)—非血液学毒性≤1级(除外脱发、恶心和呕吐),替莫唑胺可连续使用42天,直至49天。治疗期间每周应进行全血细胞计数。在同步化疗期间应按血液学和非血液学毒性标准(表1)暂停或终止服用本品。
    表1 与放疗合并期间暂停或终止服用本品
    毒性 暂停TMZa 终止TMZ
    绝对白细胞计数 ≥0.5×109/L
    和<1.5×109/L
    <0.5×109/L
    血小板计数 ≥10×109/L
    和<100×109/L
    <10×109/L
    CTC非血液学毒性
    (脱发、恶心和呕吐除外)
    CTC 2级 CTC 3或4级
    a:如果符合以下标准,继续可以与TMZ同时治疗:绝对白细胞计数≥1.5×109/L,血小板计数≥100×109/L,CTC—非血液学毒性≤1级(脱发、恶心和呕吐除外)。
    TMZ=替莫唑胺;CTC=普通毒性标准。
    辅助治疗期:
    替莫唑胺同步放化疗期结束后4周,进行6个周期的本品辅助治疗。第1周期的本品剂量是150mg/m2/日,每日一次,共5天,然后停药23天。每2周期开始时,如果第1周期CTC的非血液学毒性≤2级(脱发、恶心和呕吐除外)、绝对白细胞计数(ANC)≥1.5×109/L和血小板计数≥100×109/L,则剂量可增至200mg/m2/日。如果第2周期的剂量没有增加,在以后的周期中也不应增加剂量。除出现毒性外,以后各周期的剂量维持在每日200mg/m2。辅助治疗期间应按表2和表3降低剂量。
    治疗期间,第22天(首剂本品后21天)应进行全细胞的计数。应按表3降低剂量或终止服用本品。
    表2 辅助治疗的替莫唑胺剂量水平
    剂量水平 剂量(mg/m2/日) 备注
    -1 100 因较早的毒性而减量
    0 150 第1周期的剂量
    1 200 第2-6周期无毒性时的剂量
    表3 辅助治疗期间减量或终止用药
    毒性 TMZ剂量降低一个水平a 终止TMZ
    绝对白细胞计数 <1.0×109/L 见脚注b
    血小板计数 <50×109/L 见脚注b
    CTC非血液学毒性
    (脱发、恶心和呕吐除外)
    CTC 3级 CTC 4级
    a:TMZ剂量水平见表2。
    b:如果需要将TMZ降至<100mg/m2,或如果降低剂量后重新出现同样的3级非血液学毒性(脱发、恶心和呕吐除外),则应终止TMZ治疗。
    TMZ=本品;CTC=普通毒性标准。
    常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤患者:
    成人患者
    以前曾接受过化疗患者的本品起始剂量是150mg/m2/日,共5天。如果下个周期第一天的ANC≥1.5×109/L和血小板计数≥100×109/L,则第2周期的剂量增为200mg/m2/日。应根据ANC和血小板计数最低值调整本品的剂量。
    儿童患者
    在以前曾接受过化疗3岁或3岁以上的患儿中,每28天周期中本品口服起始剂量是150mg/m2/日,共5天;如果没有出现毒性,下个周期的剂量增至200mg/m2/日。
    治疗可继续到病变出现进展,最多为2年。
    调整剂量的实验室参数
    必须符合以下实验室参数才能用药:ANC≥1.5×109/L和血小板计数≥100×109/L。第22天(首剂后21天)或该天48小时内以及每周必须检查全细胞的计数,直至ANC≥1.5×109/L和血小板计数≥100×109/L。如果任何一个周期内的ANC<1.0×109/L或血小板计数<50×109/L,下个周期的剂量必须降低一个水平。剂量水平包括100mg/m2、150mg/m2和200mg/m2。推荐的最低剂量为100mg/m2
    全部患者
    应空腹(进餐前至少一个小时)服用本品。服用本品前后可使用止吐药。如果服药后出现呕吐,当天不能服用第2剂。
    不能打开或咀嚼本品,应用一杯水整粒吞服。如果胶囊有破损,应避免皮肤或粘膜与胶囊内粉状内容物接触。

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